Genética de la hipercolesterolemia familiar

La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno hereditario caracterizado por niveles séricos anormalmente altos de colesterol desde el nacimiento. Por este motivo, los pacientes con HF presentan un riesgo muy alto de sufrir eventos cardiovasculares prematuros. Con una prevalencia de 1 en 250, la HF es considerada hoy día una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la población mundial. Sin embargo, a pesar de su elevada frecuencia y de que existen tratamientos efectivos para controlarla, la HF continúa siendo subtratada y subdiagnosticada. La HF es un trastorno oligogénico del metabolismo lipídico determinado principalmente por mutaciones en el gen LDLR (90% de los casos) y de herencia autosómica dominante. Con menos frecuencia se han encontrado mutaciones en genes APOB, PCSK9, STAP1 y APOE (también de herencia autosómica dominante) y en el gen LDLRAP1 (de herencia autosómica recesiva). En los pacientes sin mutaciones en estos genes, el aumento del colesterol puede ser explicado por la suma de alelos de riesgo en distintos loci, configurando una HF poligénica. Esta diversidad de mutaciones mayores y variantes comunes polimórficas conduce a un amplio espectro de presentaciones clínicas. La presencia de mutaciones en el gen LDLR aumenta más de veinte veces el riesgo de sufrir eventos coronarios. La identificación de una variante patogénica permite iniciar el diagnóstico familiar en cascada, que es la estrategia más costo-efectiva para la identificación de afectados. Es por esto que en los últimos años se ha destacado la importancia del diagnóstico molecular como conductor de la intervención médica y del seguimiento familiar.